Почему фермент НАД+ может помочь в борьбе с признаками старения?

Что такое НАД+?

Никотинамид аденин динуклеотид (НАД+) содержится в клетках всех живых существ. НАД+ — это активная форма витамина B3. Хотя наиболее распространенными формами витамина B3 являются ниацин и никотинамид, доступные в форме пищевых добавок не один десяток лет, новые и более специализированные формы, такие как  никотинамид мононуклеотид (НМН) и никотинамид рибозид (НР) начинают набирать популярность по мере появления множества научных подтверждений их способности бороться с ключевыми аспектами старения на клеточном уровне.^1-4

НАД+ участвует во множество процессов внутри клетки, включая выработку энергии, восстановление клетки и общую оптимизацию жизнедеятельности клетки. Поскольку уровень НАД+ в организме с возрастом снижается, даже при адекватном потреблении ниацина или никотинамида восстановление уровня НАД+ является неотложной задачей в рамках борьбы со старением, а также стратегии улучшения здоровья клеток.^1,2

‌‌‌‌В чем состоит функция НАД+?

НАД+ — это одна из важнейших молекул в человеческим организме, которую называют «универсальным переносчиком электронов». Вода же является «универсальным растворителем». Обе эти молекулы имеют критическое значение для нашего организма.

Для понимания природы НАД+ очень важно понимать природу водорода. Атом водорода состоит из протона с положительным зарядом и электрона, имеющего отрицательный заряд. Если атом водорода теряет электрон, он приобретает положительный заряд. А при получении дополнительного электрона атом водорода становится отрицательно заряженным. Водород не имеет заряда, если один протон имеет один парный электрон. 

Символ «+» в названии НАД+ отражает тот факт, что молекула НАД имеет положительный заряд, поскольку она имеет положительно заряженный протон без электрона. В некоторых химических реакциях НАД+ может взаимодействовать с отрицательно заряженным водородом (имеющим два электрона), образуя НАДН. Как и монета, имеющая две стороны, НАД+ и НАДН называют «окислительно-восстановительной парой». Этот термин используется для описания двух форм одной молекулы, которая теряет или приобретает электрон. Окислительно-восстановительные реакции подразумевают потерю или приобретение электронов. В случае превращения НАД+ в НАДН один отрицательно заряженный электрон нейтрализует положительно заряженную молекулу НАД+. Поскольку НАДН не имеет заряда, у него нет символа + в названии. Однако отсутствие заряда не делает его менее важным.

НАД+ имеет критическое значение для выработки энергии.

Как НАД+, так и НАДН необходимы нашим клеткам для нормальной жизнедеятельности. Эти молекулы используются при выработке энергии. Также они необходимы для превращения молекул в их активную форму. Например,  коэнзим Q10  — это один из самых важных внутриклеточных антиоксидантов, который также критически важен для выработки клеточной энергии в митихондриях. Когда коэнзим Q10 делает свою работу, он переходит из активной формы (убихинол) в неактивную (убихинон). Для восстановления активной формы коэнзима Q10 НАДН отдает один атом водорода и один электрон, превращая убихинон в убихинол. Молекула кислорода захватывает один дополнительный электрон, после чего НАДН превращается обратно в НАД+.

Реакции, в которые вступает НАД+, отличаются от реакций, в которых участвует НАДН. Клетке нужны обе эти молекулы, посколько НАДН делает то, что не под силу НАД+, и наоборот. Клетки используют НАДН и НАД+ для выработки клеточной энергии, а также синтеза или восстановления молекул, включая ДНК, клеточные мембраны, протеины и гормоны. 

Различия между НАД+ и НАДН

НАД+ и НАДН функционируют как разные молекулы. НАД+ особенно важен из-за своей способности активировать разнообразные специальные вещества, регулирующие выполнение разных клеточных функций. Например, НАД+ необходим для нормальной работы сиртуинов. Без НАД+ эти внутриклеточные протеины не активируются для борьбы со старением и регуляции воспаления. Активированные с помощью НАД+ сиртуины, помимо прочего, улучшают метаболизм, помогая контролировать уровень сахара в крови и вес тела.⁵

Еще одним важным антивозрастным свойством НАД+ является способность замедлять ход генных часов внутри каждой клетки. Эти часы определяют наступление старости и используют в качестве индикатаора длину теломер. Теломеры — это находящиеся на краях ДНК сегменты. Чем короче становятся теломеры, тем сильнее они начинают влиять на экспрессию гена. Результатом этого процесса становится старение клетки. НАД+ — это одно из ключевых веществ, которые могут противодействовать сокращению длины теломер.^1,2,5

‌‌‌‌Последствия старения и снижение уровня НАД+

НАД+ — это очень важная клеточная молекула. Одной из причин нарушения нормального функционирования клеток в результате старения является снижение уровня НАД+ по мере того, как мы становимся старше. Таким образом, низкий уровень НАД+ может вызывать:^1,2,5

• Замедление метаболизма, что ведет к набору веса и слабому контролю уровня сахара в крови
• Утомляемость
• Ухудшение состояния кровеносных сосудов
• Возрастное снижение мышечной массы (саркопения)
• Связанное с возрастом ухудшение памяти и умственных способностей
• Возрастное снижение остроты зрения и слуха 

‌‌‌‌Профилактика возрастного снижения уровня НАД+

Важной причиной снижения уровня НАД+ по мере старения является хроническое воспаление. Термин «инфламэйджинг» используется для обозначения вредного эффекта, который вызывает хроническое, слабовыраженное воспаление на ускорение старения. 

Одним из последствий «инфламэйджинга» является снижение уровня НАД+. Воспаление вызывает повышение уровня клеточного фермента CD38. Этот фермент расщепляет НАД+ и фактически является его прекурсором.^6,7 К счастью, растительные полифенолы, такие как ресвератрол, кверцетин, лютеолин и, возможно, некоторые другие, могут снижать активность CD38.^8,9

Другим фактором поддержания уровня НАД+ является восстановление НАД+ из НАДН при получении электрона. Специальный фермент с названием NQO1 способен восстанавливать НАД+. Важность подобной конверсии настолько очевидна, что ген NQO1 получил имя «ген долголетия». 

Низкий уровень NQO1 связывают с плохим выведением токсинов из организма, низким уровнем энергии и изменением функции клеток. NQO1 взаимодействует с НАДН, переводя  коэнзим Q10  из неактивной формы (убихинона) в активную (убихинол), вырабатывая в ходе этого процесса НАД+. NQO1 также играет заметную роль в активации витамина K, позволяя последнему участвовать в свертывании крови, поддержании здоровья костей и т.д. 

Важной целью при борьбе со старением является увеличении экспрессии этого гена NQO1. Эта цель может быть достигнута с помощью повышения активности протеина Nrf2 и подавления активности протеинов BET. И в этом деле нам снова могут помочь полифенолы, особенно  ресвератрол. Так как ресвератрол может как повышать активность NQO1, так и увеличивать количество протеинов Nrf2, снижая одновременно количество протеинов BET, ферментов CD38 и воспаление, есть множество причин для приема ресвератрола вместе с прекурсорами НАД+ для повышения уровня НАД+.^5,10,11

Кроме того, ресвератрол оказывает самостоятельное положительное действие, а также усиливает антивозрастную активность сиртуинов. Клинические исследования показывает, что ресвератрол может помогать бороться с воспалением и улучшает умственные способности.^12,13 Обычная дозировка ресвератрола — от 500 до 1000 мг в день. 

‌‌‌‌Увеличение уровня НАД+ с помощью НМН и НР

Учитывая важность НАД+ для нормального функционирования клеток и борьбы со старением, сегодня набирают популярность стратегии повышения уровня НАД+ с помощью пищевых добавок с  никотинамид мононуклеотидом (НМН) или  никотинамид рибозидом (НР). 

Обе эти улучшенные формы  витамина B3 доказали свою эффективность для увеличения количества НАД+ и его поддержания на нужном уровне при условии длительного приема. НР и НМН в медицинской литературе называют стимуляторами НАД+, поскольку они очень эффективно повышают уровень НАД+. 

Многие доклинические исследования показывают, что НР и НМН могут улучшать различные классические особо значимые показатели при старении клетки.^3,4 Растущее количество научных исследований (в настоящее время уже более 100) отражают огромный энтузиазм в отношении антивозрастных свойств НМН и НР. В настоящее время проводятся клинические исследования этих свойств на людях. В данный момент известно о более 40 активных клинических исследованиях на людях, авторы которых пытаются определить полезные для здоровья свойства НМН и НР, включая улучшение работы мозга, сердечно-сосудистой системы и метаболизма. Т.е. уже скоро появится гораздо больше данных. Но те данные, которые у нас уже есть, очень обнадеживают. 

‌‌‌‌Что же использовать? НМН или НР? 

Большинство существующих клинических исследований на людях используют никотинамид рибозид (НР), фокусируясь на его влиянии на когнитивные способности, настроение, метаболизм, окислительный эффект, здоровье сосудов, состояние печени и контроль уровня сахара в крови. 9 клинических исследований НР с участием людей показали, что данное вещество повышает уровень НАД+, но в целом повышение различных жизненных показателей не может быть признано достаточно устойчивым.³ 

Наиболее часто обнаруживается способность НР улучшать работу мозга и состояние сосудов. Многие эксперты, в частности, доктор Дэвид Синклер из Гарварда, считают  никотинамид мононуклеотид (НМН) лучшим средством для повышения уровня НАД+, и сам доктор Синклер принимает 100 мг НМН еждневно (в дополнение к 1000 мг ресвератрола). Существует множество причин, позволяющих предположить, что НМН покажет лучшие клинические результаты, чем НР.¹⁴ 

Хотя и НР, и НМН вызывают повышение уровня НАД+, у НМН есть ряд предполагаемых преимуществ.^14-16 Дело в том, что НМН на один шаг ближе по своему составу к НАД+. Кроме того, был обнаружен специальный транспортировщик, с помощью которого НМН попадает напрямую в клетки, поэтому он может использоваться активней, чем НР. В то же самое время, хотя НР попадает в ткани, не подвергаясь изменениям, похоже, что очень большая его часть при потреблении распадается на обычный никотинамид. Это может стать проблемой, запуская механизмы обратной связи, подрывающие эффективность НАД+, а сам никотинамид является мощным ингибитором активности сиртуина.^17,18 

Подобное преобразование большого количества потребляемого в пищу НР в никотинамид может быть еще одной причиной, объясняющей, почему исследования на животных демонстрируют более широкий и выраженный набор полезных свойств НМН по сравнению с НР. Например, в исследовании на мышах НМН позволил добиться самых разнообразных улучшений для связанного с возрастом снижения физиологических показателей. Мышь получала НМН в течение года, а авторы исследования обнаружили улучшения в таких областях, как работа митохондрий и метаболизм, чувствительность к инсулину и метаболизм жиров, плотность костей, зрение и иммунитет. ¹⁹ Мышь, получавшая НМН продемонстрировала повышение выносливости и физической силы до 80%. Эти эффекты никак себя не проявили при приеме НР. 

В моделях старения мозга у мышей НМН и НР вызывают снижение накопления бета-амилоида, ключевого компонента, вызывающего нарушения работы мозга.^20,21 НР на этот раз показал себя лучше «конкурента», обнаружив способность усиливать когнитивные способности.²¹ 

Помимо доктора Дэвида Синклера из Гарварда еще одним важным исследователем НМН является доктор Шин-иширо Имай из Медицинской школы Вашингтонского университета, Сент-Луис, штат Миссури. Его исследование на мышах показало, что НМН оказывает заметный эффект на замедление проявления признаков старения, а также повышает уровень энергии и ускоряет метаболизм. По мнению доктора Имай, если полученные на мыши результаты перенести на человека, можно предположить, что прием пищевых добавок с НМН может заметно снижать биологический возраст человека, т.е. определяемый с помощью различных биомаркеров возраст, при котором тело функционирует.

‌‌‌‌Дозировка и побочные эффекты

В целом, дозировка  никотинамид мононуклеотида (НМН)  согласно имеющимся данным устанавливается на уровне 250 - 500 мг в день, а  никотинамид рибозид (НР)  необходимо принимать в количестве 1000 мг в день. Эти дозировки хорошо переносятся, не вызывают побочных эффектов и не взаимодействуют с лекарственными средствами.^16,22

Источники:

1. Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, Verdin E. NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 Feb;22(2):119-141.
2. Gilmour BC, Gudmundsrud R, Frank J, et al. Targeting NAD+ in translational research to relieve diseases and conditions of metabolic stress and ageing. Mech Ageing Dev. 2020 Mar;186:111208
3. Hong W, Mo F, Zhang Z, Huang M, Wei X. Nicotinamide Mononucleotide: A Promising Molecule for Therapy of Diverse Diseases by Targeting NAD+ Metabolism. Front Cell Dev Biol. 2020 Apr 28;8:246.
4. Mehmel M, Jovanović N, Spitz U. Nicotinamide Riboside-The Current State of Research and Therapeutic Uses. Nutrients. 2020 May 31;12(6):1616. 
5. Bonkowski MS, Sinclair DA. Slowing ageing by design: the rise of NAD+ and sirtuin-activating compounds. Nat Rev Mol Cell Biol. 2016 Nov;17(11):679-690. 
6. Chini CCS, Peclat TR, Warner GM, et al. CD38 ecto-enzyme in immune cells is induced during aging and regulates NAD+ and NMN levels. Nat Metab. 2020 Nov;2(11):1284-1304.
7. Camacho-Pereira J, Tarragó MG, Chini CCS, et al. CD38 Dictates Age-Related NAD Decline and Mitochondrial Dysfunction through an SIRT3-Dependent Mechanism. Cell Metab. 2016;23(6):1127-1139. 
8. Ruan Q, Ruan J, Zhang W, Qian F, Yu Z. Targeting NAD+ degradation: The therapeutic potential of flavonoids for Alzheimer's disease and cognitive frailty. Pharmacol Res. 2018 Feb;128:345-358.
9. Kellenberger E, Kuhn I, Schuber F, Muller-Steffner H. Flavonoids as inhibitors of human CD38. Bioorg Med Chem Lett. 2011 Jul 1;21(13):3939-42.
10. Farkhondeh T, Folgado SL, Pourbagher-Shahri AM, Ashrafizadeh M, Samarghandian S. The therapeutic effect of resveratrol: Focusing on the Nrf2 signaling pathway. Biomed Pharmacother. 2020 Jul;127:110234. 
11. Truong VL, Jun M, Jeong WS. Role of resveratrol in regulation of cellular defense systems against oxidative stress. Biofactors. 2018 Jan;44(1):36-49.
12. Koushki M, Dashatan NA, Meshkani R. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clin Ther. 2018 Jul;40(7):1180-1192.e5.
13. Marx W, Kelly JT, Marshall S, et al. Effect of resveratrol supplementation on cognitive performance and mood in adults: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutr Rev. 2018 Jun 1;76(6):432-443. 
14. Shade C. The Science Behind NMN-A Stable, Reliable NAD+Activator and Anti-Aging Molecule. Integr Med (Encinitas). 2020;19(1):12-14
15. Airhart SE, Shireman LM, Risler LJ, et al. An open-label, non-randomized study of the pharmacokinetics of the nutritional supplement nicotinamide riboside (NR) and its effects on blood NAD+ levels in healthy volunteers. PLoS One. 2017 Dec 6;12(12):e0186459. 
16. Irie J, Inagaki E, Fujita M, et al. Effect of oral administration of nicotinamide mononucleotide on clinical parameters and nicotinamide metabolite levels in healthy Japanese men. Endocr J. 2020 Feb 28;67(2):153-160.
17. Avalos JL, Bever KM, Wolberger C. Mechanism of sirtuin inhibition by nicotinamide: altering the NAD(+) cosubstrate specificity of a Sir2 enzyme. Mol Cell. 2005 Mar 18;17(6):855-68.
18. Guan X, Lin P, Knoll E, Chakrabarti R. Mechanism of inhibition of the human sirtuin enzyme SIRT3 by nicotinamide: computational and experimental studies. PLoS One. 2014 Sep 15;9(9):e107729.
19. Mills KF, Yoshida S, Stein LR, et al. Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice. Cell Metab. 2016;24(6):795-806. 
20. Yao Z, Yang W, Gao Z, Jia P. Nicotinamide mononucleotide inhibits JNK activation to reverse Alzheimer disease. Neurosci Lett. 2017 Apr 24;647:133-140.
21. Xie X, Gao Y, Zeng M, et al. Nicotinamide ribose ameliorates cognitive impairment of aged and Alzheimer’s disease model mice. Metab. Brain Dis. 2019;34:353–366.
22. Martens CR, Denman BA, Mazzo MR. Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults. Nat Commun. 2018 Mar 29;9(1):1286.